Dissertation/ Thesis
Функціоналізовані циклічні сульфінаміди, сульфонаміди та сульфоксиміни
| Τίτλος: | Функціоналізовані циклічні сульфінаміди, сульфонаміди та сульфоксиміни |
|---|---|
| Συνεισφορές: | Воловенко, Юліан Михайлович, eKNUTSHIR |
| Στοιχεία εκδότη: | Київський національний університет імені Тараса Шевченка, 2025. |
| Έτος έκδοσης: | 2025 |
| Θεματικοί όροι: | cyclization, органічні сірковмісні сполуки, organosulfur compounds, DFT calculations, сульфоксиміни, гетероциклізація, циклізація, molecular docking, сульфонаміди, гетероцикли, sulfoximines, sulfonamides, CSIC реакція, bioisosteres, сультами, sulfinamides, біоізостери, enamines, молекулярний докінг, heterocycles, heterocyclization, сультіми, sultims, сульфінаміди, азотвмісні гетероцикли, енаміни, sultams, DFT-розрахунки, nitrogen heterocycles, CSIC reaction |
| Περιγραφή: | Chuchvera Y.O. Functionalized cyclic sulfinamides, sulfonamides, and sulfoximines. – Manuscript. A Thesis for the Academic Degree of Doctor of Philosophy, Specialty 102 “Chemistry”. – Taras Shevchenko National University of Kyiv of MES of Ukraine, Kyiv, 2025. The dissertation is devoted to the synthesis and study of three classes of sulfur-containing heterocyclic compounds: cyclic sulfinamides (sultims), cyclic sulfonamides (sultams), and endocyclic sulfoximines. The CSIC method (Carbanion-mediated Sulfonate (Sulfonamido) Intramolecular Cyclization) was employed to obtain the desired cyclic compounds, following the mechanism of Sulfa-Thorpe intramolecular condensation. A method for the synthesis of 4-amino-2-methyl-3,3-dialkyl-5-phenyl-2,3-dihydroisothiazole 1-oxides has been developed. It has been established that the purity of the sulfinylating agent, benzylsulfinyl chloride, is crucial, as residual impurities were found to reduce the yields of the acyclic linear sulfinamide. The optimal amount of base required for the CSIC reaction has also been determined, since part of the LiHMDS used in the reaction was found to form a complex with the zwitterionic species of the S=O moiety. As a result, a series of α-phenyl β-enamino γ sultims were obtained, and their structures were confirmed by various physicochemical methods and X-ray crystallographic analysis (XRD). In silico studies suggested their potential biological activity. The reaction of 2-methyl-2-(methylamino)propanenitrile and 1 (methylamino)cyclobutan-1-carbonitrile with α-functionalized sulfonyl chlorides was carried out. α-Unsubstituted β-enamino γ-sultams, as well as those containing electron-donating substituents or a phenyl group, were obtained using a two-step method; such compounds are prone to acid hydrolysis. The presence of strong electron-withdrawing groups in the α-position facilitates the synthesis of the corresponding β-enamino γ sultams in a one-pot manner and makes them resistant to acid hydrolysis. The analysis of the results of a comprehensive study, including physical methods (¹H, ¹³C NMR and IR spectroscopy, X-ray structural analysis) and DFT calculations, provided a basis for justifying and formulating rules regarding the relationship between structure and reactivity of the investigated sultams. It was established that the simplest method for predicting the reactivity of α-functionalized β-enamino γ-sultams is ¹H NMR spectroscopy: if the NH₂ group appears as a two-proton singlet in the spectrum, the compound is highly likely to undergo further modification, whereas the appearance of two separate one-proton singlets indicates low reactivity of the β-enamino γ-sultams. The scope of annelated derivatives of 5-amino-2-methyl-2H-1,2-thiazine 1,1 dioxides has been expanded. This class of compounds was developed as an isomeric analog of known pharmacological scaffolds—condensed δ-sultams fused at the face e (5,6-bond), following the principles of bioisosteric substitution. Their synthetic potential was demonstrated through reactions with carbo- and heteroelectrophiles. An efficient strategy based on the CSIC reaction has also been developed for the synthesis of 5-functionalized 1-(het)aryl-1,2-thiazine-1-oxides (or 5-functionalized six-membered endocyclic sulfoximines). The starting materials include readily available 2,2-disubstituted 3 bromopropanonitriles and imino(methyl)(het/aryl)-λ⁶-sulfanones. The reaction can be performed either as a one-pot process or via a two-step approach involving intermediate isolation. These methods proved to be effective, enabling the synthesis of previously unreported spirocyclic and S-hetaryl 1,2-thiazine-1-oxides. In silico studies demonstrated a high affinity of S-hetaryl 1,2-thiazine-1-oxides for molecular targets in cancer therapy and neurodegenerative disease treatment. Чучвера Я.О. Функціоналізовані циклічні сульфінаміди, сульфонаміди та сульфоксиміни. – Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора філософії за спеціальністю 102 – «Хімія». – Київський національний університет імені Тараса Шевченка МОН України, Київ, 2025. Дисертаційна робота присвячена синтезу і дослідженню трьох класів сірковмісних гетероциклічних сполук, а саме: циклічних сульфінамідів (сультімів), циклічних сульфонамідів (сультамів) та ендоциклічних сульфоксимінів. Для отримання бажаних циклічних сполук використано метод CSIC (Carbanion mediated Sulfonate (Sulfonamido) Intramolecular Cyclization) (Внутрішньомолекулярна циклізація сульфонатів (сульфонамідів) через проміжне утворення карбаніонів) за типом внутрішньомолекулярної конденсації сульфа-Торпа. Розроблено метод синтезу 4-аміно-2-метил-3,3-діалкіл-5-феніл-2,3-дигідроізотіазол-1-оксидів. Установлено, що важливою є чистота сульфінілюючого агента – бензилсульфінілхлориду, оскільки залишкові домішки зменшували виходи ациклічного лінійного сульфінаміду. Також визначено оптимальну кількість основи для проходження реакції CSIC, оскільки частина LiHMDS, яка використовувалась для реакції, утворювала комплекс із цвітеріонною формою подвійного зв’язку S=O. У результаті отримано ряд α-феніл β-енаміно-γ сультімів, структура яких підтверджена фізичними методами дослідження та РСА. Проведені in silico дослідження показали їхню ймовірну біологічну активність. Проведено реакцію 2-метил-2-(метиламіно)пропанонітрилу та 1 (метиламіно)циклобутан-1-карбонітрилу з α-функціоналізованими сульфонілхлоридами. α-Незаміщені β-енаміно-γ-сультами, а також ті, що містять електронодонорні замісники або фенільну групу, отримують двостадійним методом; такі сполуки є схильними до кислотного гідролізу. Наявність у α положенні сильно електроноакцепторних груп дозволяє синтезувати відповідні β-енаміно-γ-сультами одноколбовим методом і робить їх стійкими до кислотного гідролізу. Аналіз результатів комплексного дослідження, що включає фізичні методи (1Н, 13C ЯМР- та ІЧ-спектроскопію, рентгеноструктурний аналіз) і DFT розрахунки, дозволив обґрунтувати та сформулювати правила взаємозв’язку між структурою та реакційною здатністю розглянутих сультамів. Установлено, що найпростішим методом передбачення реакційної здатності α-функціоналізованих β-енаміно-γ-сультамів є 1H ЯМР-спектроскопія: якщо NH2-група у спектрі спостерігається як двопротонний синглет, то існує висока ймовірність подальшої модифікації сполуки, тоді як поява двох окремих однопротонних синглетів свідчить про низьку реакційну здатність β-енаміно-γ-сультамів. Розширено синтетичний простір анельованих похідних 5-аміно-2-метил-2Н-1,2-тіазин-1,1-діоксидів. Даний клас сполук розроблено як ізомерний аналог відомих фармакологічних шаблонів – конденсованих δ-сультамів, анельованих за гранню e (зв’язок 5,6), відповідно до принципів біоізостерної заміни. Їхню синтетичну цінність продемонстровано у реакціях з карбо- та гетероелектрофілами. Також розроблено ефективну стратегію синтезу 5-функціоналізованих 1 (гет)арил-1,2-тіазин-1-оксидів (або ж 5-функціоналізованих шестичленних ендоциклічних сульфоксимінів) на основі реакції CSIC. Вихідними сполуками є доступні 2,2-дизаміщені 3-бромопропанонітрили та іміно(метил)(гет/арил)-λ⁶-сульфанони. Реакцію можна проводити як одноколбовим методом (one-pot) так і двостадійним способом (із виділенням проміжних продуктів). Методи виявились ефективними і дозволили отримати раніше неописані спіроциклічні та S-гетарил-1,2-тіазин-1-оксиди. Проведене in silico дослідження продемонструвало високу афінність S-гетарил 1,2-тіазин-1-оксидів до рецепторів, які є молекулярними мішенями у терапії раку та нейродегенеративних захворювань. |
| Τύπος εγγράφου: | Doctoral thesis |
| Περιγραφή αρχείου: | application/pdf |
| Γλώσσα: | Ukrainian |
| Σύνδεσμος πρόσβασης: | https://ir.library.knu.ua/handle/15071834/7722 |
| Αριθμός Καταχώρησης: | edsair.od.....11045..2fec4f6777bd3d06419c8552e059595d |
| Βάση Δεδομένων: | OpenAIRE |
| Η περιγραφή δεν είναι διαθέσιμη |