Academic Journal
Deleterious Mutations in LRBA Are Associated with a Syndrome of Immune Deficiency and Autoimmunity
| Title: | Deleterious Mutations in LRBA Are Associated with a Syndrome of Immune Deficiency and Autoimmunity |
|---|---|
| Authors: | Adi Mory, Claudia M. Trujillo-Vargas, G Lopez-Herrera, Giacomo Tampella, Massimiliano Vitali, Qiang Pan-Hammarström, Vassilios Lougaris, Victoria Enright, Hendrik Veelken, Manuela Baronio, Izhak Srugo, Lennart Hammarström, Hermann Eibel, Bodo Grimbacher, Alessandro Plebani, Kjell Hultenby, Chonghai Liu, Anna Katharina Simon, Likun Du, Kanchan Phadwal, Michel Moutschen, Asghar Aghamohammadi, Hans J. Stauss, Doron Melamed, Ulrich Salzer, Vinciane Dideberg, Alejandro A. Schäffer, Nima Rezaei, Peer Herholz, E. Michael Gertz, Pierre Philippet, Dietmar Pfeifer, Amos Etzioni |
| Source: | The American Journal of Human Genetics; Vol 90 The American Journal of Human Genetics American Journal of Human Genetics |
| Publisher Information: | Elsevier BV, 2012. |
| Publication Year: | 2012 |
| Subject Terms: | Male, 0301 basic medicine, Genetic Linkage, Human Inborn Errors, B-Lymphocytes/cytology, Genetics & genetic processes, Apoptosis, Autoimmunity, Adaptor Proteins, Signal Transducing/genetics, LRBA mutations, common variable immunodeficiency, autoimmunity, Génétique & processus génétiques, 0302 clinical medicine, Models, Agammaglobulinemia, Genetics(clinical), Human health sciences, Child, Immunology and Microbiology, Microscopy, B-Lymphocytes, Homozygote, Adaptor Proteins, Chromosome Mapping, Life Sciences, Life sciences, Pedigree, 3. Good health, Phenotype, Genomic Aberrations and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, Child, Preschool, Autoimmunity/genetics, Sciences du vivant, Medicine, Immunologic Deficiency Syndromes/genetics, Female, Médecine générale & interne, Genotype, Hypogammaglobulinemia, Immunology, Electron, Sciences de la santé humaine, Immunophenotyping, Common variable immunodeficiency, 03 medical and health sciences, Genetic, Microscopy, Electron, Transmission, Genetic Basis of Neutropenia Disorders, Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, Health Sciences, Autophagy, Genetics, Transmission, Microscopy, Electron, Transmission/methods, Humans, Preschool, Biology, Agammaglobulinemia/genetics, Antibody, Adaptor Proteins, Signal Transducing, Cell Proliferation, Models, Genetic, Genetic Basis of Primary Immunodeficiency Disorders, FOS: Clinical medicine, Signal Transducing, Immunologic Deficiency Syndromes, Immune system, Cardiovascular and Metabolic Diseases, FOS: Biological sciences, Mutation, General & internal medicine |
| Description: | La plupart des causes génétiques autosomiques de l'hypogammaglobulinémie infantile ne sont actuellement pas bien comprises. La plupart des personnes touchées sont des cas simples, mais l'hérédité autosomique-dominante et autosomique-récessive ont été décrites. Nous avons effectué une analyse des liens génétiques dans les familles consanguines touchées par l'hypogammaglobulinémie. Quatre familles consanguines présentant un déficit immunitaire humoral dès l'enfance et des caractéristiques d'auto-immunité ont partagé des preuves de génotype pour un intervalle de liaison sur le chromosome 4q. Le séquençage des gènes candidats positionnels a révélé que dans chaque famille, les individus affectés avaient une mutation homozygote distincte dans LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein). Toutes les mutations LRBA se sont séparées de la maladie parce que les individus homozygotes présentaient une hypogammaglobulinémie et une auto-immunité, alors que les individus hétérozygotes étaient en bonne santé. Ces mutations étaient absentes chez les témoins sains. Les personnes présentant des mutations homozygotes de LRBA n'avaient pas de LRBA, avaient un développement perturbé des lymphocytes B, une activation défectueuse des lymphocytes B in vitro, la formation de plasmablastes et la sécrétion d'immunoglobulines, et avaient de faibles réponses prolifératives. Nous concluons que les mutations de LRBA provoquent un déficit immunitaire caractérisé par des défauts d'activation et d'autophagie des lymphocytes B et par une sensibilité à l'apoptose, qui sont tous associés à un phénotype clinique d'hypogammaglobulinémie et d'auto-immunité. La mayoría de las causas genéticas autosómicas de la hipogammaglobulinemia de inicio en la infancia actualmente no se comprenden bien. La mayoría de los individuos afectados son casos simples, pero se han descrito herencias autosómicas dominantes y autosómicas recesivas. Realizamos análisis de ligamiento genético en familias consanguíneas afectadas por hipogammaglobulinemia. Cuatro familias consanguíneas con inmunodeficiencia humoral de inicio en la infancia y características de autoinmunidad compartieron evidencia de genotipo para un intervalo de vinculación en el cromosoma 4q. La secuenciación de genes candidatos posicionales reveló que en cada familia, los individuos afectados tenían una mutación homocigótica distinta en LRBA (proteína de anclaje de tipo beige sensible a lipopolisacáridos). Todas las mutaciones de LRBA se segregaron con la enfermedad porque los individuos homocigotos mostraron hipogammaglobulinemia y autoinmunidad, mientras que los individuos heterocigotos estaban sanos. Estas mutaciones estaban ausentes en los controles sanos. Los individuos con mutaciones homocigotas de LRBA no tenían LRBA, tenían un desarrollo alterado de las células B, una activación defectuosa de las células B in vitro, formación de plasmoblastos y secreción de inmunoglobulinas, y tenían bajas respuestas proliferativas. Concluimos que las mutaciones en LRBA causan una inmunodeficiencia caracterizada por defectos en la activación y autofagia de las células B y por la susceptibilidad a la apoptosis, todos los cuales están asociados con un fenotipo clínico de hipogammaglobulinemia y autoinmunidad. Most autosomal genetic causes of childhood-onset hypogammaglobulinemia are currently not well understood. Most affected individuals are simplex cases, but both autosomal-dominant and autosomal-recessive inheritance have been described. We performed genetic linkage analysis in consanguineous families affected by hypogammaglobulinemia. Four consanguineous families with childhood-onset humoral immune deficiency and features of autoimmunity shared genotype evidence for a linkage interval on chromosome 4q. Sequencing of positional candidate genes revealed that in each family, affected individuals had a distinct homozygous mutation in LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein). All LRBA mutations segregated with the disease because homozygous individuals showed hypogammaglobulinemia and autoimmunity, whereas heterozygous individuals were healthy. These mutations were absent in healthy controls. Individuals with homozygous LRBA mutations had no LRBA, had disturbed B cell development, defective in vitro B cell activation, plasmablast formation, and immunoglobulin secretion, and had low proliferative responses. We conclude that mutations in LRBA cause an immune deficiency characterized by defects in B cell activation and autophagy and by susceptibility to apoptosis, all of which are associated with a clinical phenotype of hypogammaglobulinemia and autoimmunity. معظم الأسباب الوراثية الجسدية لنقص غاماغلوبولين الدم في مرحلة الطفولة غير مفهومة جيدًا حاليًا. معظم الأفراد المتضررين هم من الحالات البسيطة، ولكن تم وصف كل من الميراث الصبغي الجسدي السائد والميراث الصبغي الجسدي المتنحي. أجرينا تحليل الارتباط الجيني في عائلات الأقارب المتأثرة بنقص غاماغلوبولين الدم. شاركت أربع عائلات من الأقارب الذين يعانون من نقص المناعة الخلطي في مرحلة الطفولة وخصائص المناعة الذاتية أدلة النمط الجيني لفاصل الربط على الكروموسوم 4q. كشف تسلسل الجينات المرشحة الموضعية أنه في كل عائلة، كان لدى الأفراد المصابين طفرة متماثلة الزيجوت مميزة في LRBA (بروتين مرساة شبيه بالبيج يستجيب لعديد السكاريد الشحمي). تم فصل جميع طفرات LRBA مع المرض لأن الأفراد متجانسي الزيجوت أظهروا نقص غاما غلوبولين الدم والمناعة الذاتية، في حين أن الأفراد متغايري الزيجوت كانوا أصحاء. كانت هذه الطفرات غائبة في الضوابط الصحية. لم يكن لدى الأفراد الذين يعانون من طفرات LRBA متماثلة الزيجوت أي LRBA، وكان لديهم خلل في نمو الخلايا البائية، وعيوب في تنشيط الخلايا البائية المختبرية، وتشكيل البلازما، وإفراز الغلوبولين المناعي، وكان لديهم استجابات تكاثرية منخفضة. نستنتج أن الطفرات في LRBA تسبب نقصًا مناعيًا يتميز بعيوب في تنشيط الخلايا البائية والبلعمة الذاتية وقابلية الاستماتة، وكلها مرتبطة بنمط ظاهري سريري لنقص غاماغلوبولين الدم والمناعة الذاتية. |
| Document Type: | Article Other literature type |
| File Description: | application/pdf; pdf |
| Language: | English |
| ISSN: | 0002-9297 |
| DOI: | 10.1016/j.ajhg.2012.04.015 |
| DOI: | 10.60692/87htq-0gw89 |
| DOI: | 10.60692/dss01-7jk90 |
| Access URL: | http://www.cell.com/article/S0002929712002182/pdf https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22608502 https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0002929712002182 https://discovery.ucl.ac.uk/1363947/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3370280/figure/fig2/ https://www.kennedy.ox.ac.uk/publications/340106 https://ora.ouls.ox.ac.uk/objects/uuid:d2c69a7d-3833-4bda-b727-cfd62b3e39dc http://core.ac.uk/display/13299408 https://edoc.mdc-berlin.de/id/eprint/21892/2/21892suppl.pdf https://hdl.handle.net/1887/97740 https://ora.ox.ac.uk/objects/uuid:b5619793-c846-460f-9ce3-62f1345de392 https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.04.015 https://ora.ox.ac.uk/objects/uuid:d2c69a7d-3833-4bda-b727-cfd62b3e39dc https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.04.015 https://hdl.handle.net/2268/134711 https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2012.04.015 https://hdl.handle.net/11379/159506 https://discovery-pp.ucl.ac.uk/id/eprint/1363947/ |
| Rights: | CC BY |
| Accession Number: | edsair.doi.dedup.....4d0cebfb6fa2300cfa190e0fa07e682e |
| Database: | OpenAIRE |
| ISSN: | 00029297 |
|---|---|
| DOI: | 10.1016/j.ajhg.2012.04.015 |