Dissertation/ Thesis
From ion channels to industrial enzymes: modeling and modulating protein functional properties
| Τίτλος: | From ion channels to industrial enzymes: modeling and modulating protein functional properties |
|---|---|
| Συγγραφείς: | Hassankalhori, Mahdi |
| Συνεισφορές: | University/Department: Universitat Politècnica de Catalunya. Departament d'Enginyeria Química |
| Thesis Advisors: | Torras Costa, Juan, Lucas, Maria Fátima Assunçao |
| Πηγή: | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Στοιχεία εκδότη: | Universitat Politècnica de Catalunya, 2026. |
| Έτος έκδοσης: | 2026 |
| Φυσική περιγραφή: | 329 p. |
| Θεματικοί όροι: | Ion channels, Enzymes, Protein engineering, Computational molecular modeling, Biosensing, Industrial biocatalysis, Acid-sensing ion channels (ASICs), hASIC1a, hASIC3, Desensitization, Sustained current, Molecular dynamics simulations, Protein residue network analysis, Machine learning, Functional site prediction, Lactococcal Multidrug Resistance Regulator (LmrR), Streptomyces sclerotialus Tyrosine Hydroxylase (SsTyrH), Allosteric regulation, Mutagenesis, Structure-function relationships, Àrees temàtiques de la UPC::Enginyeria química, 66 - Enginyeria, tecnologia i indústria química. Metal·lúrgia, 544 - Química física |
| Περιγραφή: | Tesi amb menció de Doctorat Internacional i de Doctorat Industrial |
| Description (Translated): | (English) Recent advances in computational molecular modeling have significantly enhanced our understanding of protein structure and function, enabling the design and optimization of biomolecules for diverse applications, for instance in biosensing and industrial biocatalysis. This thesis aimed to leverage integration of innovative computational methodologies to investigate and modulate the functional properties of four distinct protein targets from two protein families: ion channels, specifically human acid-sensing ion channels (hASIC1a and hASIC3), and enzymes, including an artificial enzyme based on the Lactococcal Multidrug Resistance Regulator (LmrR) protein scaffold and thermophilic Streptomyces sclerotialus Tyrosine Hydroxylase (SsTyrH). Depending on the case and objectives, we employed an integration of computational protein structure prediction, molecular dynamics simulations, protein residue network analysis, an specialized ion binding site prediction tool and a machine learning-based model for functional site prediction to identify key positions involved in protein function, regulation and other relevant properties. Our findings include the discovery of novel functional regulatory sites in hASIC1a and the design of mutations that confer sustained currents in hASIC1a, the prediction of the potential calcium binding sites in hASIC3 for guiding the experimental identification and functional characterization of such regulatory positions. Furthermore, integrative computational approaches successfully led to the prediction of functional distal hotspots and improved variants in the LmrR-based enzymatic system and SsTyrH, all validated by experimental characterization. This research demonstrates the efficacy of integrating computational methodologies to engineer proteins with tailored functional properties, providing valuable insights for the development of optimized ion channels for biotechnological applications and industrial biocatalysts, as well as advancing our understanding of protein structure-function relationships. (Català) Els avenços recents en el modelatge molecular computacional han millorat significativament la nostra comprensió de l'estructura i la funció de les proteïnes, permetent el disseny i l'optimització de biomolècules per a diverses aplicacions, per exemple, en la detecció de bioanalits i la biocatàlisi industrial. Aquesta tesi tenia com a objectiu aprofitar la integració de metodologies computacionals innovadores per investigar i modular les propietats funcionals de quatre dianes proteiques diferents pertanyent a dues famílies de proteïnes: canals iònics, concretament canals iònics humans sensibles a l'acidesa (hASIC1a i hASIC3), i enzims, incloent-hi un enzim artificial basat en l'estructura proteica del Regulador de Resistència Multidroga Lactococcal (LmrR), i la Tirosina Hidroxilasa termofílica Streptomyces sclerotialus (SsTyrH). Depenent del cas d’estudi i dels objectius específics, es va emprar un conjunt integrat de mètodes per a la predicció computacional de l'estructura de les proteïnes. Aquestes inclouen simulacions de dinàmica molecular, anàlisi de la xarxa de residus de proteïnes, una eina especialitzada de predicció de llocs d'unió d'ions i un model basat en l'aprenentatge automàtic per a la predicció de llocs funcionals per identificar posicions clau involucrades en la funció, la regulació i altres propietats rellevants de les proteïnes. Les nostres troballes inclouen el descobriment de nous llocs reguladors funcionals del canal hASIC1a i el disseny de mutacions que confereixen corrents sostinguts a aquest canal, la predicció dels possibles llocs d'unió de calci al canal hASIC3 per guiar la identificació experimental i la caracterització funcional d'aquestes posicions reguladores. A més, els conjunt d’enfocaments computacionals emprats van conduir amb èxit a la predicció de punts calents distals funcionals i variants millorades en el sistema enzimàtic basat en LmrR i SsTyrH, validats experimentalment. Aquesta investigació demostra l'eficàcia d'integrar metodologies computacionals per dissenyar proteïnes amb propietats funcionals personalitzades, proporcionant informació valuosa per al desenvolupament de canals iònics optimitzats per a aplicacions biotecnològiques i biocatalitzadors industrials, així com per avançar en la nostra comprensió de les relacions estructura-funció de les proteïnes. (Español) Los recientes avances en el modelado molecular computacional han mejorado significativamente nuestra comprensión de la estructura y función de las proteínas, permitiendo el diseño y optimización de biomoléculas para diversas aplicaciones, por ejemplo, en biosensores y biocatálisis industrial. Esta tesis tuvo como objetivo aprovechar la integración de metodologías computacionales innovadoras para investigar y modular las propiedades funcionales de cuatro objetivos proteicos distintos de dos familias de proteínas: canales iónicos, específicamente canales iónicos sensibles a ácido humanos (hASIC1a y hASIC3), y enzimas, incluyendo una enzima artificial basada en el armazón proteico del Regulador de Resistencia Multidroga Lactococcal (LmrR) y la Tirosina Hidroxilasa termofílica Streptomyces sclerotialus (SsTyrH). Dependiendo del caso y los objetivos, empleamos una integración de predicción computacional de la estructura de proteínas, simulaciones de dinámica molecular, análisis de la red de residuos de proteínas, una herramienta especializada de predicción de sitios de unión de iones y un modelo basado en aprendizaje automático para la predicción de sitios funcionales para identificar posiciones clave involucradas en la función, regulación y otras propiedades relevantes de las proteínas. Nuestros hallazgos incluyen el descubrimiento de nuevos sitios reguladores funcionales en hASIC1a y el diseño de mutaciones que confieren corrientes sostenidas en hASIC1a, la predicción de los posibles sitios de unión de calcio en hASIC3 para guiar la identificación experimental y la caracterización funcional de tales posiciones reguladoras. Además, los enfoques computacionales integradores condujeron con éxito a la predicción de puntos calientes distales funcionales y variantes mejoradas en el sistema enzimático basado en LmrR y SsTyrH, todos validados por la caracterización experimental. Esta investigación demuestra la eficacia de integrar metodologías computacionales para diseñar proteínas con propiedades funcionales personalizadas, proporcionando valiosos conocimientos para el desarrollo de canales iónicos optimizados para aplicaciones biotecnológicas y biocatalizadores industriales, así como para avanzar en nuestra comprensión de las relaciones estructura-función de las proteínas. DOCTORAT EN POLÍMERS I BIOPOLÍMERS (Pla 2012) |
| Τύπος εγγράφου: | Dissertation/Thesis |
| Περιγραφή αρχείου: | application/pdf |
| Γλώσσα: | English |
| DOI: | 10.5821/dissertation-2117-456972 |
| Σύνδεσμος πρόσβασης: | https://hdl.handle.net/10803/696943 https://dx.doi.org/10.5821/dissertation-2117-456972 |
| Rights: | L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |
| Αριθμός Καταχώρησης: | edstdx.10803.696943 |
| Βάση Δεδομένων: | TDX |
| FullText | Text: Availability: 0 CustomLinks: – Url: https://hdl.handle.net/10803/696943# Name: EDS - TDX (ns324271) Category: fullText Text: View record in TDX |
|---|---|
| Header | DbId: edstdx DbLabel: TDX An: edstdx.10803.696943 RelevancyScore: 1435 AccessLevel: 3 PubType: Dissertation/ Thesis PubTypeId: dissertation PreciseRelevancyScore: 1435.10791015625 |
| IllustrationInfo | |
| Items | – Name: Title Label: Title Group: Ti Data: From ion channels to industrial enzymes: modeling and modulating protein functional properties – Name: Author Label: Authors Group: Au Data: <searchLink fieldCode="AR" term="%22Hassankalhori%2C+Mahdi%22">Hassankalhori, Mahdi</searchLink> – Name: Author Label: Contributors Group: Au Data: University/Department: Universitat Politècnica de Catalunya. Departament d'Enginyeria Química – Name: Author Label: Thesis Advisors Group: Au Data: Torras Costa, Juan<br />Lucas, Maria Fátima Assunçao – Name: TitleSource Label: Source Group: Src Data: TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) – Name: Publisher Label: Publisher Information Group: PubInfo Data: Universitat Politècnica de Catalunya, 2026. – Name: DatePubCY Label: Publication Year Group: Date Data: 2026 – Name: PhysDesc Label: Physical Description Group: PhysDesc Data: 329 p. – Name: Subject Label: Subject Terms Group: Su Data: <searchLink fieldCode="DE" term="%22Ion+channels%22">Ion channels</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Enzymes%22">Enzymes</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Protein+engineering%22">Protein engineering</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Computational+molecular+modeling%22">Computational molecular modeling</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Biosensing%22">Biosensing</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Industrial+biocatalysis%22">Industrial biocatalysis</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Acid-sensing+ion+channels+%28ASICs%29%22">Acid-sensing ion channels (ASICs)</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22hASIC1a%22">hASIC1a</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22hASIC3%22">hASIC3</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Desensitization%22">Desensitization</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Sustained+current%22">Sustained current</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Molecular+dynamics+simulations%22">Molecular dynamics simulations</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Protein+residue+network+analysis%22">Protein residue network analysis</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Machine+learning%22">Machine learning</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Functional+site+prediction%22">Functional site prediction</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Lactococcal+Multidrug+Resistance+Regulator+%28LmrR%29%22">Lactococcal Multidrug Resistance Regulator (LmrR)</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Streptomyces+sclerotialus+Tyrosine+Hydroxylase+%28SsTyrH%29%22">Streptomyces sclerotialus Tyrosine Hydroxylase (SsTyrH)</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Allosteric+regulation%22">Allosteric regulation</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Mutagenesis%22">Mutagenesis</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Structure-function+relationships%22">Structure-function relationships</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22Àrees+temàtiques+de+la+UPC%3A%3AEnginyeria+química%22">Àrees temàtiques de la UPC::Enginyeria química</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%2266+-+Enginyeria%2C+tecnologia+i+indústria+química%2E+Metal·lúrgia%22">66 - Enginyeria, tecnologia i indústria química. Metal·lúrgia</searchLink><br /><searchLink fieldCode="DE" term="%22544+-+Química+física%22">544 - Química física</searchLink> – Name: Abstract Label: Description Group: Ab Data: Tesi amb menció de Doctorat Internacional i de Doctorat Industrial – Name: Abstract Label: Description (Translated) Group: Ab Data: (English) Recent advances in computational molecular modeling have significantly enhanced our understanding of protein structure and function, enabling the design and optimization of biomolecules for diverse applications, for instance in biosensing and industrial biocatalysis. This thesis aimed to leverage integration of innovative computational methodologies to investigate and modulate the functional properties of four distinct protein targets from two protein families: ion channels, specifically human acid-sensing ion channels (hASIC1a and hASIC3), and enzymes, including an artificial enzyme based on the Lactococcal Multidrug Resistance Regulator (LmrR) protein scaffold and thermophilic Streptomyces sclerotialus Tyrosine Hydroxylase (SsTyrH). Depending on the case and objectives, we employed an integration of computational protein structure prediction, molecular dynamics simulations, protein residue network analysis, an specialized ion binding site prediction tool and a machine learning-based model for functional site prediction to identify key positions involved in protein function, regulation and other relevant properties. Our findings include the discovery of novel functional regulatory sites in hASIC1a and the design of mutations that confer sustained currents in hASIC1a, the prediction of the potential calcium binding sites in hASIC3 for guiding the experimental identification and functional characterization of such regulatory positions. Furthermore, integrative computational approaches successfully led to the prediction of functional distal hotspots and improved variants in the LmrR-based enzymatic system and SsTyrH, all validated by experimental characterization. This research demonstrates the efficacy of integrating computational methodologies to engineer proteins with tailored functional properties, providing valuable insights for the development of optimized ion channels for biotechnological applications and industrial biocatalysts, as well as advancing our understanding of protein structure-function relationships.<br />(Català) Els avenços recents en el modelatge molecular computacional han millorat significativament la nostra comprensió de l'estructura i la funció de les proteïnes, permetent el disseny i l'optimització de biomolècules per a diverses aplicacions, per exemple, en la detecció de bioanalits i la biocatàlisi industrial. Aquesta tesi tenia com a objectiu aprofitar la integració de metodologies computacionals innovadores per investigar i modular les propietats funcionals de quatre dianes proteiques diferents pertanyent a dues famílies de proteïnes: canals iònics, concretament canals iònics humans sensibles a l'acidesa (hASIC1a i hASIC3), i enzims, incloent-hi un enzim artificial basat en l'estructura proteica del Regulador de Resistència Multidroga Lactococcal (LmrR), i la Tirosina Hidroxilasa termofílica Streptomyces sclerotialus (SsTyrH). Depenent del cas d’estudi i dels objectius específics, es va emprar un conjunt integrat de mètodes per a la predicció computacional de l'estructura de les proteïnes. Aquestes inclouen simulacions de dinàmica molecular, anàlisi de la xarxa de residus de proteïnes, una eina especialitzada de predicció de llocs d'unió d'ions i un model basat en l'aprenentatge automàtic per a la predicció de llocs funcionals per identificar posicions clau involucrades en la funció, la regulació i altres propietats rellevants de les proteïnes. Les nostres troballes inclouen el descobriment de nous llocs reguladors funcionals del canal hASIC1a i el disseny de mutacions que confereixen corrents sostinguts a aquest canal, la predicció dels possibles llocs d'unió de calci al canal hASIC3 per guiar la identificació experimental i la caracterització funcional d'aquestes posicions reguladores. A més, els conjunt d’enfocaments computacionals emprats van conduir amb èxit a la predicció de punts calents distals funcionals i variants millorades en el sistema enzimàtic basat en LmrR i SsTyrH, validats experimentalment. Aquesta investigació demostra l'eficàcia d'integrar metodologies computacionals per dissenyar proteïnes amb propietats funcionals personalitzades, proporcionant informació valuosa per al desenvolupament de canals iònics optimitzats per a aplicacions biotecnològiques i biocatalitzadors industrials, així com per avançar en la nostra comprensió de les relacions estructura-funció de les proteïnes.<br />(Español) Los recientes avances en el modelado molecular computacional han mejorado significativamente nuestra comprensión de la estructura y función de las proteínas, permitiendo el diseño y optimización de biomoléculas para diversas aplicaciones, por ejemplo, en biosensores y biocatálisis industrial. Esta tesis tuvo como objetivo aprovechar la integración de metodologías computacionales innovadoras para investigar y modular las propiedades funcionales de cuatro objetivos proteicos distintos de dos familias de proteínas: canales iónicos, específicamente canales iónicos sensibles a ácido humanos (hASIC1a y hASIC3), y enzimas, incluyendo una enzima artificial basada en el armazón proteico del Regulador de Resistencia Multidroga Lactococcal (LmrR) y la Tirosina Hidroxilasa termofílica Streptomyces sclerotialus (SsTyrH). Dependiendo del caso y los objetivos, empleamos una integración de predicción computacional de la estructura de proteínas, simulaciones de dinámica molecular, análisis de la red de residuos de proteínas, una herramienta especializada de predicción de sitios de unión de iones y un modelo basado en aprendizaje automático para la predicción de sitios funcionales para identificar posiciones clave involucradas en la función, regulación y otras propiedades relevantes de las proteínas. Nuestros hallazgos incluyen el descubrimiento de nuevos sitios reguladores funcionales en hASIC1a y el diseño de mutaciones que confieren corrientes sostenidas en hASIC1a, la predicción de los posibles sitios de unión de calcio en hASIC3 para guiar la identificación experimental y la caracterización funcional de tales posiciones reguladoras. Además, los enfoques computacionales integradores condujeron con éxito a la predicción de puntos calientes distales funcionales y variantes mejoradas en el sistema enzimático basado en LmrR y SsTyrH, todos validados por la caracterización experimental. Esta investigación demuestra la eficacia de integrar metodologías computacionales para diseñar proteínas con propiedades funcionales personalizadas, proporcionando valiosos conocimientos para el desarrollo de canales iónicos optimizados para aplicaciones biotecnológicas y biocatalizadores industriales, así como para avanzar en nuestra comprensión de las relaciones estructura-función de las proteínas.<br />DOCTORAT EN POLÍMERS I BIOPOLÍMERS (Pla 2012) – Name: TypeDocument Label: Document Type Group: TypDoc Data: Dissertation/Thesis – Name: Format Label: File Description Group: SrcInfo Data: application/pdf – Name: Language Label: Language Group: Lang Data: English – Name: DOI Label: DOI Group: ID Data: 10.5821/dissertation-2117-456972 – Name: URL Label: Access URL Group: URL Data: <link linkTarget="URL" linkTerm="https://hdl.handle.net/10803/696943" linkWindow="_blank">https://hdl.handle.net/10803/696943</link><br /><link linkTarget="URL" linkTerm="https://dx.doi.org/10.5821/dissertation-2117-456972" linkWindow="_blank">https://dx.doi.org/10.5821/dissertation-2117-456972</link> – Name: Copyright Label: Rights Group: Cpyrght Data: L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/<br />info:eu-repo/semantics/embargoedAccess – Name: AN Label: Accession Number Group: ID Data: edstdx.10803.696943 |
| PLink | https://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&site=eds-live&db=edstdx&AN=edstdx.10803.696943 |
| RecordInfo | BibRecord: BibEntity: Identifiers: – Type: doi Value: 10.5821/dissertation-2117-456972 Languages: – Text: English PhysicalDescription: Pagination: PageCount: 329 Subjects: – SubjectFull: Ion channels Type: general – SubjectFull: Enzymes Type: general – SubjectFull: Protein engineering Type: general – SubjectFull: Computational molecular modeling Type: general – SubjectFull: Biosensing Type: general – SubjectFull: Industrial biocatalysis Type: general – SubjectFull: Acid-sensing ion channels (ASICs) Type: general – SubjectFull: hASIC1a Type: general – SubjectFull: hASIC3 Type: general – SubjectFull: Desensitization Type: general – SubjectFull: Sustained current Type: general – SubjectFull: Molecular dynamics simulations Type: general – SubjectFull: Protein residue network analysis Type: general – SubjectFull: Machine learning Type: general – SubjectFull: Functional site prediction Type: general – SubjectFull: Lactococcal Multidrug Resistance Regulator (LmrR) Type: general – SubjectFull: Streptomyces sclerotialus Tyrosine Hydroxylase (SsTyrH) Type: general – SubjectFull: Allosteric regulation Type: general – SubjectFull: Mutagenesis Type: general – SubjectFull: Structure-function relationships Type: general – SubjectFull: Àrees temàtiques de la UPC::Enginyeria química Type: general – SubjectFull: 66 - Enginyeria, tecnologia i indústria química. Metal·lúrgia Type: general – SubjectFull: 544 - Química física Type: general Titles: – TitleFull: From ion channels to industrial enzymes: modeling and modulating protein functional properties Type: main BibRelationships: HasContributorRelationships: – PersonEntity: Name: NameFull: Hassankalhori, Mahdi IsPartOfRelationships: – BibEntity: Dates: – D: 02 M: 02 Type: published Y: 2026 |
| ResultId | 1 |