Academic Journal
Subunit compositions of GABAA receptors determining the diversity of physiological processes and neurotropic properties of medicines
| Title: | Subunit compositions of GABAA receptors determining the diversity of physiological processes and neurotropic properties of medicines |
|---|---|
| Source: | Clinical pharmacy; Vol. 25 No. 1 (2021); 13-23 Клиническая фармация; Том 25 № 1 (2021); 13-23 Клінічна фармація; Том 25 № 1 (2021); 13-23 |
| Publisher Information: | National University of Pharmacy, 2021. |
| Publication Year: | 2021 |
| Subject Terms: | antagonists, субъединицы, GABAA-receptors, антагонисты, propoxazepam, бензодіазепіни, subunits, 3. Good health, 03 medical and health sciences, субодиниці, 0302 clinical medicine, агоністи, агонисты, ГАМК-рецептор, 615.015, agonists, пропоксазепам, бензодиазепины, benzodiazepines, 612.82, антагоністи |
| Description: | Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) стала известной в качестве потенциально важного химического вещества в мозге 50 лет назад, но ее значение в качестве нейротрансмиттера было полностью установлено спустя 16 лет. Теперь известно, что по меньшей мере 40 % ингибирующей синаптической активности в мозге млекопитающих приходится на ГАМК. Цель исследования. В этом обзоре проведен анализ достижений в изучении физиологической и фармакологической роли подтипов рецепторов ГАМК, их возможного применения в создании лекарственных средств и обновленной информации о клинической разработке подтип-селективных соединений рецепторов ГАМК. Результаты. ГАМКА-рецепторный комплекс (ГАМК-РК) представляет собой лиганд-управляемые ионные каналы с хлоридной проводимостью. Эти рецепторы содержат субъединицы α, β и γ, но также могут присутствовать δ, ε, θ и ρ. Сайт связывания ГАМК расположен на границе между α- и β-субъединицами, где также находится и ряд важных аминокислот. ГАМК-РК чувствителен к широкому спектру лекарственных средств, например, бензодиазепинов (БДЗ), которые часто используются в медицинской практике из-за их седативного, снотворного и анксиолитического действия. Классические БДЗ взаимодействуют неселективно с α1-3,5βγ2 ГАМК-РК в сайте связывания, расположенном на интерфейсе α+γ-. Выводы. Помимо мощного и быстрого фармакотерапевтического действия БДЗ также обладают некоторым аддиктивным потенциалом (лекарственной зависимостью), который возникает после взаимодействия молекул с α1-рецепторами. Используя избирательное нацеливание на отдельные подгруппы, можно не только обеспечить основной эффект БДЗ без побочного действия, но и использовать этот подход при создании новых обезболивающих средств, что продемонстрировано нами на примере пропоксазепама (полного агониста ГАМК-РК). Гамма-аміномасляна кислота (ГАМК) стала відомою потенційно важливою сполукою в мозку 50 років тому, але її значення як нейротрансмітера було повністю встановлено лише через 16 років. Тепер відомо, що щонайменше 40 % гальмівної синаптичної активності в мозку ссавців припадає на ГАМК. Мета дослідження. У цьому огляді проведено аналіз науково-практичних досягнень у вивченні фізіологічної та фармакологічної ролі підтипів рецепторів ГАМК, їх можливого застосування в створенні лікарських засобів та оновленої інформації про клінічні розробки підтип-селективних сполук рецепторів ГАМК. Результати. ГАМКА-рецепторний комплекс (ГАМК-РК) представляє собою ліганд-керовані іонні канали з хлоридною провідністю. Ці рецептори містять α,- β- і γ-субодиниці, але також можуть бути присутніми і δ-, ε-, θ- і ρ-композиції. Сайт зв’язування ГАМК розташований на кордоні між α- і β-субодиницями, де також знаходиться і низка важливих амінокислот. ГАМК-РК чутливий до широкого спектра лікарських засобів, наприклад, бензодіазепінів (БДЗ), які часто використовуються в медичній практиці як седативні снодійні та анксіолітичні засоби. Класичні БДЗ взаємодіють неселективно з α1,3,5 βγ2 ГАМК-РК на сайті зв’язування, розташованому на α+γ-інтерфейсі. Висновки. Крім потужної і швидкої фармакотерапевтичної дії БДЗ також мають деякий адиктивний потенціал (лікарську залежність), який виникає після взаємодії молекул з α1-рецепторами. Використовуючи селективне націлювання на окремі субодиниці, можна не тільки забезпечити основний ефект бензодіазепінів без побічної дії, а й використовувати цей підхід при створенні нових знеболювальних засобів, що було продемонстровано нами на прикладі пропоксазепаму (повного агоніста ГАМК-РК). Gamma-aminobutyric acid (GABA) became known as a potentially important chemical in the brain 50 years ago, but its significance as a neurotransmitter was fully found 16 years later. It is now known that at least 40 % of the inhibitory synaptic activity in the mammalian brain is accounted for by GABA. Аim. To analyze achievements in the study of the physiological and pharmacological role of GABA receptor subtypes, their potential applications in drug development and updated information on the clinical development of subtype-selective GABA receptor compounds. Results. The GABAA-receptor complex (GABA-RC) is ligand-gated ion channels with chloride conductance. These receptors contain α, β, and γ subunits, but δ, ε, θ, and ρ can be also present. The GABA binding site is located at the interface between α and β subunits where a number of important amino acids are also found. GABA-RC is sensitive to a wide range of drugs, e.g. benzodiazepines (BDZ), which are often used for their sedative/hypnotic and anxiolytic effects. Classical BDZ interact non-selectively with α1,3,5 βγ2 GABA-RС in the binding site located at the α+γ− interface. Conclusions. In addition to the potent and rapid pharmacotherapeutic action BDZ also possess some addictive potential (drug dependence), which appears after the interaction of molecules with α1-receptors. Using the selective targeting to separate subgroups not only the main effect of BDZ without side effects can be provided, but also one can use this approach in creating new analgesic medicines; we have demonstrated it on the example of propoxazepam (full agonist GABA-R). |
| Document Type: | Article |
| File Description: | application/pdf |
| Language: | Ukrainian |
| ISSN: | 1562-725X 2518-1572 |
| Access URL: | http://cphj.nuph.edu.ua/article/view/216477 |
| Rights: | CC BY |
| Accession Number: | edsair.scientific.p..cad0d696c13a0c519948e6ebf2b79b86 |
| Database: | OpenAIRE |
| ISSN: | 1562725X 25181572 |
|---|